这时，临时中央领导人博古，依靠共产国际派来的军事顾问、德国人李德负责军事指挥。他们放弃过去几次反“围剿”中行之有效的积极防御方针，主张“御敌于国门之外”，使红军陷于被动地位；在进攻遭受挫折后，又采取消极防御方针，实行分兵防御、“短促突击”，企图用阵地战代替游击战和运动战，同装备优良的国民党军队拼消耗。这样，战局的发展对红军日渐不利。
1933年11月，国民党军第十九路军将领在福建成立“中华共和国人民革命政府”，公开宣布抗日反蒋，并派代表同红军谈判合作。这对红军打破第五次“围剿”是一个有利的机会。但“左”倾领导人继续把中间派看成最危险的敌人，不肯在军事上同第十九路军进行配合，结果使红军坐失良机。蒋介石在打败第十九路军后，完成对中央根据地的四面包围。
1934年1月，党的六届五中全会在瑞金召开。这次全会不顾敌强我弱和第五次反“围剿”的不利形势，宣称中国革命进入到“争取苏维埃中国完全胜利的斗争”阶段，把“左”倾冒险主义错误推向顶点。全会改选了中央政治局，成立了中央书记处，博古仍为党中央的主要负责人。
“左”倾错误进一步发展的恶果，是第五次反“围剿”的失败。1934年4月中旬，国民党军队集中优势兵力进攻中央根据地的北大门广昌。经过十八天血战，广昌失守。10月初，国民党军队推进到根据地腹地，中央红军主力被迫实行战略转移。10月中旬，中共中央机关和中央红军8.6万多人撤离根据地，踏上向西突围的征途。此前，为了宣传和推动抗日，调动和牵制国民党军队，还组成以方志敏为首的北上抗日先遣队，但这支深入敌后的孤军终因寡不敌众而失败。方志敏被俘后，在狱中写下《可爱的中国》等不朽篇章，1935年8月在南昌英勇就义。
党的六大后，革命运动出现复兴局面。由于中共中央的领导权落到一些根本不懂得中国国情、却得到共产国际信任的“左”倾教条主义者手中，结果导致除陕北以外各根据地的丢失和党在国民党统治区组织的严重破坏，给党和红军造成巨大损失。这个教训是惨痛的。
四、遵义会议的伟大转折和红军长征的胜利
中央红军长征开始后，“左”倾领导人又犯了退却中的逃跑主义错误，并把战略转移变成搬家式的行动。在连续突破国民党军队布置的四道封锁线之后，红军和中央机关人员锐减到三万多人。在严酷的事实面前，党和红军内部对错误领导的不满并要求加以改换的情绪愈益明显。一些曾支持过“左”倾错误的领导人，也在逐步改变态度。
这时，蒋介石察觉中央红军的前进方向是要到湘西同红二、红六军团会合，立刻调兵遣将，等候红军到来。在这紧急关头，毛泽东建议放弃同红二、红六军团会合的计划，改向敌军力量薄弱的贵州挺进。他的主张得到许多人的赞同。红军占领湖南通道城后，转入贵州。1934年12月18日在黎平召开中央政治局会议，正式决定放弃向湘西前进的计划，改向贵州北部进军。
1935年1月7日，红军攻克黔北重镇遵义。1月15日至17日，中共中央在遵义召开政治局扩大会议。会议集中全力解决当时具有决定意义的军事和组织问题。会上，由博古作关于第五次反“围剿”总结的主报告，周恩来作副报告。张闻天作反报告，毛泽东、王稼祥作了重要发言。他们尖锐地批评博古、李德在第五次反“围剿”中实行单纯防御、在战略转移中实行退却逃跑的错误。经过激烈争辩，多数人同意张闻天、毛泽东等人的报告和意见，认为博古的总结报告是不正确的。会议将毛泽东增选为中央政治局常委，并委托张闻天起草《中央关于反对敌人五次“围剿”的总结的决议》。会后不久，中央政治局常委决定由张闻天代替博古负总的责任，并成立由毛泽东、周恩来、王稼祥组成的三人团，负责全军的军事行动。
遵义会议确立了毛泽东在党和红军中的领导地位，在极其危急的情况下挽救了党，挽救了红军，挽救了中国革命。会议的一系列重大决策，是在中国共产党同共产国际中断联系的情况下，独立自主地作出的。遵义会议是党的历史上一个生死攸关的转折点，以毛泽东为核心的党中央的正确领导开始确立，标志着中国共产党在政治上走向成熟。
遵义会议后，中央红军在毛泽东等的指挥下，根据实际情况的变化，灵活地变换作战方向，四次渡过赤水河，迂回曲折地穿插于敌军重兵之间。在渡过金沙江后，摆脱了几十万国民党军队的围追堵截。红军严格执行党的民族政策，顺利地通过四川境内的大凉山彝族地区，赶到大渡河畔的安顺场渡口和泸定城铁索桥边。随后，强渡天险大渡河，翻越人迹罕至的夹金山，在懋功(今小金)地区同张国焘、徐向前等率领的红四方面军会师。
为确定会师后红军的行动方针，6月下旬，中共中央在两河口召开政治局会议，决定集中主力向北进攻。不久，张国焘却提出南下四川、西康的方针，给红军两大主力会师后的有利形势蒙上了阴影。
8月初，红军分编为左、右两路军北上。毛泽东、张闻天、周恩来等率中共中央机关和前敌指挥部随右路军行动。朱德、张国焘、刘伯承等率红军总司令部随左路军行动。8月下旬，右路军穿越草地后，等待左路军前来会合。可是，张国焘坚持南下。9月9日，他电令右路军政治委员陈昌浩率部南下，“彻底开展党内斗争”。毛泽东得知这一情况后，与周恩来、张闻天、博古紧急磋商，决定连夜率红一、红三军和军委纵队先行北上。中共中央多次致电张国焘，要他立即率部北上，但他置之不理。9月12日，中央政治局召开扩大会议，通过关于张国焘错误的决定，并将北上红军改称陕甘支队。
9月17日，陕甘支队在彭德怀的率领下一举突破甘南天险腊子口，占领哈达铺，从报纸上了解到陕北根据地和红军活动的情况。9月27日，中央政治局常委正式决定前往陕北，同徐海东、程子华、刘志丹率领的红十五军团(由陕甘根据地的红二十六、红二十七军同从鄂豫皖根据地先期长征到达的红二十五军合编组成)会师。10月19日，到达陕北吴起镇。中央红军行程二万五千里、纵横十一个省的长征胜利结束，终于实现了战略大转移。
